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Oltre il 70% dei pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato non-idoneo al Cisplatino ha presentato risposte obiettive al coniugato anticorpo-farmaco Enfortumab vedotin più Pembrolizumab ( Keytruda ).

Le risposte a Enfortumab vedotin e Pembrolizumab si sono verificate rapidamente e indipendentemente dallo stato di espressione di PD-L1.
Il profilo di sicurezza della combinazione è apparso gestibile e tollerabile ed era simile ai precedenti studi riguardanti Enfortumab vedotin in monoterapia.

La popolazione dello studio aveva un tasso di risposta storica di circa il 40% con regimi standard di cura costituiti da Gemcitabina e Carboplatino.
Questi pazienti hanno limitate opzioni di trattamento.
Recentemente, gli inibitori del checkpoint immunitario PD-1 / PD-L1 hanno mostrato una promettente durata di efficacia nei pazienti i cui tumori presentavano una espressione elevata di PD-L1.

Enfortumab vedotin è diretto verso nectina-4, una proteina che è altamente e uniformemente espressa nel carcinoma uroteliale e in alcuni altri tumori solidi.
In uno studio clinico, il trattamento con Enfortumab vedotin in monoterapia ha portato a un tasso di risposta obiettiva del 44%, comprese le risposte complete nel 12% dei pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato / metastatico che erano progrediti con chemioterapia a base di Platino e inibitori PD-1 / PD-L1.
Il profilo di sicurezza di Enfortumab vedotin è risultato gestibile.

Uno studio ha valutato la combinazione di Enfortumab vedotin e di Pembrolizumab. L'anticorpo anti-nectina-4 è legato alla monometil auristatina E ( MMAE ), disgregatore dei microtubuli, che induce la morte cellulare immunogenica ( ICD ).
L'ICD provoca il rilascio di molecole di attivazione del sistema immunitario innato che stimolano l'attivazione delle cellule APC ( cellule presentanti l'antigene ) e la presentazione degli antigeni tumorali alle cellule T.
Le cellule T inducono quindi una risposta specifica all'antigene, che viene aumentata dagli inibitori del checkpoint immunitario.

Uno studio di dose escalation / espansione ha coinvolto pazienti con carcinoma uroteliale non-ammissibili al Cisplatino.
La fase di incremento della dose includeva pazienti ( n=5 ) con ineleggibilità al Cisplatino in prima o seconda linea.
La fase di espansione ha limitato l'arruolamento nei pazienti ( n = 40 ) con malattia di nuova diagnosi.
I pazienti hanno ricevuto Enfortumab vedotin nei giorni 1 e 8 dei cicli di 3 settimane, mentre Pembrolizumab è stato somministrato il giorno 1 di ogni ciclo.

Gli endpoint primari erano eventi avversi e anomalie di laboratorio. Gli endpoint secondari includevano tossicità dose-limitante, tasso di risposta obiettiva, tasso di controllo della malattia, durata della risposta e sopravvivenza globale.

I 45 pazienti avevano un'età media di 69 anni e gli uomini rappresentavano l'80% ( n = 36 ) della popolazione in studio.
La localizzazione del tumore primario era del tratto inferiore nel 69% ( n = 31 ) e i siti metastatici erano costituiti da linfonodi solo in 4 pazienti e malattia viscerale nei restanti 41, comprese metastasi epatiche in 15 pazienti.
Lo stato di espressione di PD-L1 per punteggio CPS [ Combined Positive Score ] era inferiore a 10 in 19 pazienti, superiore o uguale a 10 in 13 pazienti e non-valutabile / non-disponibile in 13 pazienti.

La durata mediana del trattamento è stata di 6.0 mesi e il numero mediano di cicli di trattamento è stato di 7.0.

La combinazione di Enfortumab vedotin e Pembrolizumab ha portato a risposte obiettive in 32 ( 71% ) pazienti, comprese risposte complete in 6 ( 13% ).
Dieci ( 22% ) pazienti aggiuntivi avevano una malattia stabile come risultati migliori, portando a un tasso di beneficio clinico del 93%.
Due pazienti non erano valutabili per lo stato di risposta, lasciando solo 1 paziente con malattia progressiva come migliore risposta.
Tutti i pazienti valutabili tranne 3 hanno mostrato un certo grado di riduzione del tumore.

Il 91% delle risposte obiettive sono state osservate alla prima valutazione ( settimana 9 ) e il tempo mediano alla risposta è stato di 2.0 mesi.
La durata della risposta variava da 1 a 10.5 mesi e in corso, e 22 dei 32 pazienti risponder sono rimasti in trattamento.

Eventi avversi correlati al trattamento che si sono verificati nel 20% o più dei pazienti includevano: affaticamento ( 49% ), alopecia ( 47% ), neuropatia sensoriale periferica ( 47% ), diarrea ( 40% ), riduzione dell'appetito ( 33% ), disgeusia ( 31% ), nausea ( 29% ), prurito ( 27% ), eruzione maculopapolare ( 27% ).
Reazioni avverse di particolare interesse per Enfortumab vedotin ( neuropatia periferica, eruzione cutanea e iperglicemia non-a-digiuno ) si sono verificate a tassi simili a quelli osservati negli studi di Enfortumab vedotin in monoterapia.
Gli eventi avversi immuno-mediati che hanno richiesto steroidi sistemici hanno interessato 9 pazienti e sono stati di grado 3 o maggiore in 5 casi. ( Xagena2019 )

Fonte: ESMO ( European Society of Medical Oncology ) Meeting, 2019

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